پس از وقوع غزوه‌ی بواط، نوبت به غزوه‌ی ذوالعشیره رسید. در ماه جمادی‌الاول سال دوم هجرت، پیامبر اکرم (ص) ابوسلمه بن عبدالاسد را به عنوان جانشین خویش در مدینه منصوب فرمودند و خود به همراه گروهی از مهاجران، از شهر خارج شدند. آنان مسیر نقب بنی‌دینار را در پیش گرفتند و تا منطقه‌ای به نام عُشیره پیشروی کردند و در آنجا توقف نمودند. این توقف تا چند روز از ماه جمادی‌الثانی نیز ادامه یافت. عُشیره، نام منطقه‌ای از قلمرو قبیله‌ی بنی‌مدلج در نزدیکی ینبع، واقع در مسیر میان مکه و مدینه، است.
هدف پیامبر (ص) از این سفر نظامی، تعقیب و حمله به کاروانهای تجاری قریش بود که عازم شام بودند. به ایشان خبر رسیده بود که کاروانی مجهز، حاوی اموال و کالاهای تجمیع‌شده‌ی قریش، از مکه خارج شده و قصد سفر به شام را دارد. بر پایه‌ی برخی روایات، رسول خدا (ص) شنیدند که ابوسفیان به همراه گروهی از بزرگان قریش برای تجارت رهسپار شام شده‌اند. بنابراین، حضرت به همراه جمعی از یاران، متشکل از یکصد و پنجاه یا به روایتی دویست نفر، به سوی منطقه‌ی ذوالعشیره حرکت کردند؛ هرچند در این مسیر موفق به ملاقات با ابوسفیان نشدند. در عوض، بزرگان قبیله‌ی بنی‌مدلج که در نواحی ذوالعشیره ساکن بودند، به خدمت پیامبر (ص) رسیدند و طرفین پیمان صلح و عدم تعرضی با یکدیگر منعقد نمودند.
ابن‌هشام و دیگر تاریخ‌نگاران از عمار بن یاسر نقل کرده‌اند که گفته است: «من در غزوه‌ی عشیره، همسفر و همنشین علی بن ابی‌طالب (ع) بودم. در یکی از روزهای توقف ما در آن منطقه، علی (ع) به من پیشنهاد داد تا برای تماشای مردان قبیله‌ی بنی‌مدلج که در نخلستان‌های اطراف مشغول کار بودند، برویم. ما به آن نخلستان رفتیم و پس از مدتی تماشا، در سایه‌ی یک درخت خرما بر روی شن‌های نرم آنجا به خواب فرو رفتیم.» این روایت، گوشه‌ای از فضای آن اردوگاه و همراهی نزدیک میان یاران رسول خدا (ص) را به تصویر می‌کشد.
