عقیده به تثلیث، که از باورهای اصلی مسیحیت به شمار می‌رود، بر این اساس استوار است که خداوند در سه «اقنوم» یا شخصیت ظهور یافته است: پدر (الله)، پسر (مسیح) و روح‌القدس (جبرئیل). از دیدگاه قرآن و اسلام، این باور نوعی کفر و انحراف از توحید محسوب می‌شود؛ زیرا بر اساس توحید ناب اسلامی، خداوند یکتا و بی‌همتاست و هیچ شریکی در ذات، صفات یا افعالش ندارد. قرآن در آیات متعددی، از جمله در سوره نساء و مائده، به صراحت مسیحیان را از گفتن «خدا سه‌تاست» نهی کرده و بیان می‌دارد که «جز این نیست که خداوند خدایی یگانه است، منزه از آن است که فرزندی داشته باشد».
از نگاه مفسران اسلامی، همچون شیخ طوسی، طبرسی، فخر رازی و قرطبی، آیات مربوط به تثلیث ناظر بر گروه‌هایی از مسیحیان مانند ملکانیه و نسطوریه است که به سه خدای مستقل باور داشتند. هرچند، در واقع، باور به تثلیث در میان تمام فرق مسیحی رایج بوده است و آنان در حالی که به نوعی «سه‌گانگی» در ذات الهی قائل‌اند، همزمان ادعای «یگانگی حقیقی» خدا را نیز دارند. اسلام این دیدگاه را تناقض‌آمیز دانسته و تأکید می‌کند که چنین برداشتی در حقیقت بازگشت به چندخدایی و نفی توحید است، حتی اگر با ظاهری فلسفی یا عرفانی بیان شود.
در ادامه این بحث، قرآن و آموزه‌های اسلامی هشدار می‌دهند که ریشهٔ اعتقاد به تثلیث از غلوّ در شأن پیامبران و پیشوایان دینی سرچشمه می‌گیرد. انسان‌ها گاه از محبت یا احترام بیش از حد به رهبران دینی، آنان را تا حد الوهیت بالا می‌برند و این امر سبب انحراف از مسیر توحید می‌شود. اسلام با هرگونه غلو در مورد پیامبران، امامان یا اولیاء الهی مخالفت می‌ورزد و آن را از بزرگ‌ترین خطرات اعتقادی می‌داند؛ زیرا چنین باورهایی، اساس ایمان به خدای یکتا را تضعیف و جایگاه بندگی انسان در برابر خالق را از بین می‌برد.